През 336 пр. Хр. Александър Велики нахлува в Персия с армия от 38-42 000 воини. Ненадминатият пълководец успява да сломи съпротивата на превъзхождащата персийска армия. През 330 г. пр. Хр. са превзети и разграбени столиците Пасаргада и Персеполис , а царят на Персия, Дарий III, е предаден и убит от своите сатрапи(управители на области). Върху руините на Ахеменидската империя се изгражда нова държава, но след смъртта на Александър в 323 г. пр. Хр. и тя се разпада.

За цели векове Персия се превръща в място на непрекъснати войни между Партия и династията на Селевкидите, основана от един от видните командири на Александър Велики. След края на Ахеменидите именно Партското царство е доминираща сила на територията на днешен Иран и Месопотамия между 190 пр. Хр. и 224 г. сл. Хр. То е управлявано от династията на Аршакидите, водачи на номадското племе парти, завладяло голяма част от източните територии на създаденото от Селевкидите царство.

През I век пр. Хр. партите се намесват от своята столица Ктесифон и в политиката на Източното Средиземноморие, където се сблъскват с проспериращия Рим. Епичните римско-партски войни продължава столетия с променлив успех. Така през 53 г. пр. Хр. в битката при Кара партите разгромяват поголовно легионите на прочутия военачалник Марк Лициний Крас. Разширили господството си в по-голямата част от земите на бившата Ахеменидска империя, Аршакидите стават най-големият съперник на Рим.

Дългите и изтощителни източни кампании при Траян и Септимий Север не засягат тежко гъвкавата и силно децентрализирана Партска империя, но в същото време обезкръвяват римската армия. В същото време през I в. пр. Хр. партите си проправят път на Изток в територии, заемани от индо-скитите. Те завладяват Бактрия и след кървави войни сместни владетели  като кушанския владетел Куджула Кадфиз - значителни територии в Северна Индия. Около 20 г. сл. Хр. Гондофар, един от партските генерали, се отделя от държавата и установява в завладените територии Индо-Партското царство.

Възраждането на Персия започнало при Ардашир I Папакан. Той е роден през 180 г. сл. Хр. и произхождал от малко известен род от град Хейер. Според легендата, баща му Сасан бил пастир на добитъка на Папак, управител на малък град в империята на партите. Веднъж градоначалникът сънувал, че Сасан имал благороден произход и децата му ще останат в историята. Когато го попитали, пастирът отговорил, че наистина произхожда от древния царски род на Ахеменидите. Тогава Папак омъжил дъщеря си за благородния овчар и скоро им се родил сина Ардашир.

Така било сложено началото на новата династия и на империята, наричана Сасанидски Иран. Още в млада възраст Ардашир се озовава в двора на партския цар Артабан, но бил набеден и трябвало да бяга от възмездие. Помогнала му красива прислужница, която разбрала от подслушан разговор, че Ардашир е предопределен един ден да стане владетел. Когато избягал, той взел със себе си красив овен стадото на Артабан, който бил вълшебен – фар, т. е. носел божествената същност на царската власт. Притежателят на фар не можел да изгуби сражение.

Така Артабан събрал войска и през 224 г. победил Партия и създал на нейно място „Царството на арийците" - Ераншахр  начело със Сасанидите. Столици на новата империя стават Истахар и Ктесифон, официалните езици - средноперсийски иарамейски, а религията – зороастризъм. През следващите три века Сасанидски Иран превзема Източното Средиземноморие от днешна Турция до Египет, крайбрежието на Персийския залив, Йемен, Кавказ, Централна Азия и Афганистан. 

Син на основателя на сасанидската династия, Ардашир I, е Шапур I  (241-272), който бил уважаван от своите поданици заради своята мъдрост, справедливост, смелост и талант на командир, но мразен от римляните и покореното население на Мала Азия заради проявяваната жестокост. Според легендата, когато Ардашир I се оженил за бъдещата майка на Шапур, братята й, които били партски благородници, я накарали да отрови съпруга си. В последния момент тя изпуснала чашата с отровно вино и признала всичко на Ардашир. Въпреки това царят заповядал тя да бъде убита заедно с двамата си братя. Но везирът, на когото била поверена екзекуцията, научил, че тя е бременна с наследника на Ардашир, което самият той не е знаел. Везирът не поел греха на душата си и скрил царицата. Тя благополучно родила момче, получило името Шапур, означаващо на персийски език „царски син".

Ардашир разбрал за сина си чак след осем години и простил на царицата, а младият Шапур станал официален наследник на трона. Следващите Сасаниди управляват Персия с различен успех. Сасанидски Иран и Източната Римска империя (Византия) продължават да воюват чак до началото на VIIв., отслабвайки се взаимно. Вековният конфликт намира завършек при мощния византийски император Ираклий (610-641), който в решителната битка при Ниневия през 627 г., разгромява водените от генерал Разатес персийски войски. Въпреки това, тогавашният цар на Сасанидски Иран Хосрой II не приел мира и Ираклий продължил да напредва към столицата Ктесифон. Преди ромейските легиони да стигнат до града, персийската аристокрация детронирала Хосрой ІІ. Наследникът на престола подписал мирния договор, връщайки на Византия всички завладени някога от персите територии. 

Династията на Сасанидите никога не се възстановила от това поражение. На 14 септември 628 г. победителят Ираклий се завърнал в Константинопол и устроил триумф, какъвто не бил виждан и в Рим. Победата обаче била пирова. Улисани в своите раздори, двете велики сили не виждали страшната опасност, която е заражда край тях. Още през 633 г. се появява страховит враг в лицето на мюсюлманите араби, които атакуват и Византия и остатъците от Сасанидската империя. След ожесточена 20-годишна война, в 652 г. Персия е завладяна напълно и става част от Омаядския арабски халифат със столица Дамаск.

Завладяването на Иран от арабите слага началото на активен процес на ислямизация, който оказва сериозно влияние върху цялата персийска култура. Арабското влияние по време на ислямския период от иранската история допринася за разцвета на медицината, философията, архитектурата, поезията, калиграфията и живописта в Иран. Представители на персийската наука и култура от своя страна имат значителен принос за формирането на ислямската цивилизация.

По интересен начин културата и изкуството на Сасанидски Иран се отразява върху бита на прабългарите. В своя дълъг път от Азия към Европа те векове наред съжителстват с народи, които са част от персийския цивилизационен кръг. По този начин прабългарската аристокрация възприема много от персийската култура, включително елементи от религията – зороастризма.

Прабългарите обаче не вземат вярванията в „чист" вид, а ги свързват със своите древни тюркски божества. Доказано е, че прочутият релеф на Мадарския конник е резултат от влиянието на иранския художествен кръг. В него са съчетани двата култа при прабългарите – към върховния бог Тангра и към земния повелител – кана. Същото взаимоотношение съществува в иранската религия – главните богове Ахура Мазда, Митра и др. олицетворяват персийските царе.

Прабългарската богиня на плодородието Умай пък влиза в симбиоза с персийската богиня Анахита и така е изобразена върху златната кана № 7 от известното прабългарско съкровище от Наги сент Миклош. По този начин Тангра и Умай били представяни по два начина в езическа България. Ако в народното изкуство са много силни следите от тюркската идентичност, то при официалното се наблюдава силното влияние на персийската култура на Сасанидски Иран.