Предупредих още в началото на пандемията - всички се целят в шипа на вируса, а той мутира бързо

Добрите трябва да съдържат 4-те протеина от обвивката на вируса, а не само един

Д-р Инго Фрике е немски имунолог. Завършил е химия в Марбургския университет. Специализирал е биохимия и има магистратура по тази специалност, тъй като работи по почвени бактерии (B. subtilis), които създават специфичен антибиотик. По-късно той измества фокуса си върху медицината и изследванията на раковите заболявания. Д-р Фрике има стипендия от немската изследователска фондация DFG и е докторант по имунология/клетъчна биология в имунотерапията на рака на пикочния мехур в изследователския център Borstel край Хамбург.

Изследвал е популация от бели кръвни клетки – дендритни, и как те се активират от микобактерията BCG, която освен щам на ваксина срещу туберкулоза е и терапевтик срещу карцинома на пикочния мехур. За да задълбочи още повече познанията си за онкологичната имунотерапия, д-р Фрике заминава да подготви докторантура в САЩ. Там той работи в раковия център на Lee Moffitt в групата на д-р Дмитрий Габрилович, за да проучи дендритните клетки и как ракът избягва тяхното разпознаване.

Работил е в компания за медицински изделия в Хамбург, координирайки техните имунологични изследователски проекти по отношение на електромагнитните полета. В момента той подкрепя някои проекти, изследващи коронавируса, като "Оперативна група за план за SARS-CoV-2 COVID Plan B".

- Вие сте известен имунолог. Забелязахте, че всички подходи, залагащи на антитела (с изключение на едно), надграждат едно-единствено антитяло срещу шипа на коронавируса, което крие много висок риск от имунно избягване (заобикаляне на имунитета), както стана при терапията срещу рак.

- Благодаря, смятам се за обикновен имунолог. Да, права сте, първо забелязахме при терапията на рак, че използването само на едно моноклонално антитяло срещу един протеин (антиген) води до еволюционен натиск и

загуба на чувствителност

към това лечение. Фармацевтичните компании повтарят отново същата грешка с едно-единствено моноклонално антитяло срещу протеина на шипа на SARS-CoV-2, който мутира

още по-бързо

и някои от разработените антитела вече са загубили своята функция. Има изключения като Regeneron (REGN-COV2), които използват комбинация от две различни антитела, и VirBiotechnology (VIR-7831, Sotrovimab), които са насочени срещу функционално релевантен регион и следователно е много малко вероятно да мутира, без да изгуби своята функция.

- Вие се опитахте да помогнете на световната ваксинология с апела, че целта не трябва да бъде само протеинът на шипа на SARS-CoV-2. Каква е реалната и по-ефективна мишена?

- Всъщност, когато за първи път чух за новия коронавирус, той веднага привлече интереса ми, особено когато стана очевидно, че сме изправени пред пандемия. Прочетох всяко едно изследване за новия вирус и започнах да следя цялата информация за

разработването на ваксини

осъзнах, че ние сме много флексибилни, когато се отнася до платформата (mRNA, ДНК, вирусен вектор, протеин и атенюиран вирус), използвана за ваксината, но когато става въпрос за антигена, всички използват единствено шипа на вируса. Започнах подготовка на статия с д-р Скот Нейтън Фрийман от САЩ, която не бе приета за публикуване, и предупреждавахме още през май 2020 г., че основната стратегия за ваксиниране е много вероятно да доведе до варианти за бягство (измъкване на вируса – бел. ред.), а използването на допълнителни протеини от вирусната обвивка може да предизвика по-подходящ имунен отговор, който се доближава до естествения имунитет.

- Моля, обяснете по-подробно кои биха били най-ефективните ваксини срещу SARS-CoV-2?

- Не мога да предвидя как биха изглеждали най-ефективните ваксини, но според мен по-добрата ваксина трябва да съдържа всички протеини, открити в обвивката на вируса, които в случая на SARS-CoV-2 са мембраната (М), нуклеокапсид (N) и обвивката (Е), за създаване на

широк имунен отговор,

който да затрудни избягването от страна на вируса.

Може да се включат също така някои други протеини, които са от решаващо значение за функционирането на вируса, като RdRp (ензимът, който произвежда вирусни протеини от неговата РНК) или Mpro (основна протеаза), но които присъстват само след като вирусът е заразил човек (организъм гостоприемник). Платформите, които биха могли да се използват, определено са mRNA и протеиновите ваксини (субединични ваксини), но не знам дали има вирусни вектори, които биха могли да съдържат всички тези протеини. Доколкото знам, аденовирусът има само ограничено пространство.

- Всички говорят за ACE2 като рецептор за SARS-CoV-2, но споменахте и други.

- Да, вярно е, че ACE2 е идентифициран като рецептор за гостоприемно вирусно взаимодействие с шипа на коронавируса и се създава впечатлението, че след като това беше установено,

спряхме да търсим други рецептори,

но през май 2020 г. беше показано от изследователска група в Гьотинген, че TMPRSS2 също е ключов. Кристалната структура на шипа разкри много захарни структури (модела на гликозилиране) на повърхността, което се наблюдава и при бактерии, така че за мен беше очевидно, че са включени и рецепторите за опасност, които не се дължат непременно на вирусно разпознаване.

Междувременно беше показано, но не получи особено внимание, че L-SIGN и DC-SIGN насърчават прехвърлянето на вируса към

"приемащи" клетки

и могат да бъдат блокирани от гликомиметично съединение (PolyMan26). Също така за рецептор 4 (TLR4) е доказано, че се свързва с протеина на шипа на вируса и съществуват инхибиторни лекарства като Eritoran (Eisai) и Resartovid (Takeda). В момента те вече са във фаза II и III на клиничните изпитания и може да имат потенциал да предотвратят цитокиновата буря.

- Назалният индуциран имунитет (през носа) не е ли много по-директен начин за защита на белите дробове и прекратяване на репликацията на вируса?

- Всъщност носът е вратата, през която вирусът влиза в телата ни, а

лигавичната тъкан

в дихателните пътища има някои специални характеристики за справяне с тези нашественици, като един особен вид антитела - секреторен IgA (sIgA), който е димерна форма на IgA. За одобрените ваксини, които са интрамускулни инжекции, е доказано, че също произвеждат IgA до известна степен. Въпреки че индуцираният IgA е мономерен, а не с тази димерна форма, той не достига концентрацията в носния тракт, необходима

да се елиминира разпространението на вируса

и да се превърнат настоящите ваксини в истински ваксини за профилактика на инфекции.

- Назалните ваксини ли ще са следващото поколение? Защо сякаш медицинските власти не обръщат достатъчно внимание на изследователите за развитието на тези ваксини?

- Мисля, че те биха били подходяща за респираторен вирус и могат да се създадат с всяка ваксинна платформа, затова ние също така я предложихме в нашата разработка. Освен това има проучвания при животни, показващи превъзходство на назалните ваксини пред конвенционалните инжекции.

Да, назалните ваксини могат да се разглеждат като ваксини от второ поколение, но също така и всички ваксини, които предизвикват по-широк имунитет, което означава, че имат допълнителни антигени освен за шипа. Тези ваксини са в процес на разработка и също от самото начало, като тази от OSE Immunotherapy, която използва 15 епитопа или GeoVax, които използват вирусна платформа MVA (Modified Vaccinia Virus Ankara), за да експресират шипа и мембраната, или ImmunityBio, които използват шипа и нуклеокапсида в аденовирусна

5-векторна платформа

Предприемат се усилия от страна на няколко компании за справяне с назалните ваксини. Индийската компания Bharat Biotech разработва такава и тя е в клинична фаза II, AstraZeneca също работи по назална ваксина. В клинична фаза I вече са

клиничните изпитания

на базирани в САЩ компани. Университетът в Източна Финландия и Университетът в Хелзинки започнаха с разработки за назална ваксина още от самото начало, но се появиха проблеми с финансирането, така че първо трябваше да създадат компания.

- Защо медицинските власти така единодушно заложиха още в самото начало на мускулните ваксини, където пътят е много по-сложен и не е толкова сигурен, че ще достигне крайната цел? Докато назалната ваксина директно ще достигне до белите дробове, за да ги защити?

- Това е много основателен въпрос. И аз самият бих искал да знам. Досега натрупахме доста добър опит с мускулните (IM) ваксини, така че може би те са действали в съответствие с подхода "никога не променяйте печелившия екип". През 90-те години на миналия век от съображения за безопасност той беше загърбен - от перорална полиомиелитна ваксина (OPV) се премина към мускулна (IPV), тъй като при OPV имаше жив атенюиран вирус, докато при IPV бе инактивиран вирус. Въпреки че ваксинираните с IPV все още могат да се заразят и разпространяват вируса. Така че в общи линии същата ситуация с ваксините наблюдаваме и сега при ваксините срещу SARS-CoV-2.

- Как мислите, кога ще могат да се появят назални ваксини на пазара?

- Много труден въпрос. По моя най-груба преценка, ако няма забавяне в резултат на усложнения при клиничните изпитвания и всичко върви по план, може би до края на тази година или в началото на следващата година. BBV154 от Bharat Biotech изглежда е най-напредналият кандидат в това отношение.

- Д-р Фрике, какво мислите за сегашните ваксини mRNA?

- Аз съм истински фен на технологията на mRNA, тъй като следя тази област повече от 20 години и се гордея с двете германски компании BioNTech и CureVac и

техните постижения,

особено предвид опустошителния пейзаж в Германия и скептицизма около използването на РНК за медикаменти, дори когато се знае, че Merck вече е притежавал патент и е решил да използва технология с ДНК.

* Защо имунологът се гордее с mRNA ваксините, как да защитим имунната си система, защо възникнаха толкова много спорове между учените, ще има ли бум на ракови заболявания след пандемията, четете в следващ брой.